พิสิฐ ลี้อาธรรม หรือ ดร.พิสิฐ ลี้อาธรรม เกิดวันที่ 3 มกราคม พ.ศ. 2494 เป็นบุตรคนที่ 4 ของนายวริศน์ กับนางนวลแข ลี้อาธรรม มีพี่น้อง 5 คน ศึกษาระดับมัธยมที่โรงเรียนสวนกุหลาบวิทยาลัย ปีการศึกษา 2508-2512 จากนั้นได้รับทุนการศึกษาของธนาคารแห่งประเทศไทย ไปศึกษา ณ ประเทศเนเธอร์แลนด์ ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2513-2520 จบการศึกษาขั้นปริญญาตรี โท และ เอก (ปี 2534) สาขาเศรษฐศาสตร์ ที่คณะเศรษฐศาสตร์ มหาวิทยาลัยอีราสมูส (Erasmus University) เมืองร็อตเตอร์ดัม ประเทศเนเธอร์แลนด์

ในอดึตเป็นหนึ่งในกรรมาธิการยกร่างรัฐธรรมนูญ 35 คน ของสภาร่างรัฐธรรมนูญ พ.ศ. 2550, นายกสมาคมนักเรียนเก่าเนเธอร์แลนด์ พ.ศ. 2546-49, ประธานคณะทำงานเศรษฐกิจมหภาค การเงินการคลัง ของสภาที่ปรึกษาเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ กรรมการผู้ทรงคุณวุฒิสภาการหนังสือพิมพ์แห่งประเทศไทย ประธานสภาหอการค้าไทยเนเธอร์แลนด์ และ ประธานคณะอนุกรรมการบริหารเงินกองทุนประกันสังคม

นอกจากเคยเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง ยังเคยเป็นกรรมการผู้จัดการใหญ่บริษัท ทีทีแอนด์ที จำกัด (มหาชน) พ.ศ. 2544-2546 ผู้ช่วยผู้จัดการใหญ่ธนาคารกรุงเทพจำกัด (มหาชน) พ.ศ. 2537-2540 ผู้อำนวยการสำนักผู้ว่าการธนาคารแห่งประเทศไทย พ.ศ. 2534-2537 รองผู้อำนวยการฝ่ายวิชาการ พ.ศ. 2533-34 นักเศรษฐศาสตร์ของกองทุนการเงินระหว่างประเทศ ที่กรุงวอชิงตัน ดีซี พ.ศ. 2530-33 ผู้ช่วยผู้อำนวยการฝ่ายวิชาการ พ.ศ. 2529-30 หัวหน้าส่วนการควบคุมปริวรรต ฝ่ายการต่างประเทศ พ.ศ. 2527-28 ผู้ช่วยกรรมการบริหารกองทุนการเงินระหว่างประเทศ พ.ศ. 2525-26 หัวหน้าหน่วยการคลัง พ.ศ. 2524-25 และ 2526-27 เศรษฐกร และเศรษฐกรผู้ช่วย หน่วยการคลัง ฝ่ายวิชาการ ธปท พ.ศ. 2520-24ระหว่างปี 2551-2559เป็นคณบดีคณะเศรษฐศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ อดีตกรรมการติดตามและประเมินผลการดำเนินโครงการตามแผนปฏิบัติการไทยเข้มแข็ง 2555

ปัจจุบันดำรงตำแหน่ง อุปนายกสภามหาวิทยาลัยเทคโนโลยีราชมงคลกรุงเทพ กรรมการผู้ทรงคุณวุฒิมหาวิทยาลัยเทคโนโลยีพระจอมเกล้าธนบุรี กรรมการผู้ทรงคุณวุฒิมหาวิทยาลัยเชียงใหม่ กรรมการผู้ทรงคุณวุฒิคณะพาณิชยศาสตร์และการบัญชี มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ กรรมการผู้ทรงคุณวุฒิสถาบันวิจัยแสงซินโครตรอน กระทรวงวิทยาศาสตร์ กรรมการผู้ทรงคุณวุฒิ กบข นายกสมาคมกองทุนสำรองเลี้ยง ประธานอนุกรรมการบริหารการเงินของสสส กรรมการมูลนิธิขาเทียม กรรมการหลักสูตร ปรม. สถาบันพระปกเกล้า เป็นกรรมการและที่ปรึกษาในภาคเอกชนหลายแห่ง

นายพิสิฐ ลี้อาธรรม สมรสแล้วกับนางลักษณา มีบุตรชาย 2 คน คือ นายปรมัตถ์ ทำงานที่ธนาคารในสิงคโปร์ และนายนุสิฐ เป็นพนักงานการลงทุน ทุนสำรองระหว่างประเทศ ธนาคารแห่งประเทศไทย